Il fentanyl, un oppiaceo sintetico con proprietà analgesiche e anestetiche, è attualmente associato a una delle crisi sanitarie più mortali negli Stati Uniti. Si stima che l’abuso del fentanyl e dei suoi analoghi sia responsabile di 48.000 decessi per overdose (su un totale di 83.335) negli ultimi 12 mesi a giugno 2020, con un tasso di crescita di oltre 29 volte dal 2012, quando il i decessi per fentanyl e suoi analoghi erano solo 1.615.
Casi di overdose e decessi collegati al fentanyl
I casi di overdose e decessi negli Stati Uniti sono collegati al fentanyl prodotto illegalmente, che è rapidamente penetrato nel mercato illecito statunitense dal 2013. Sebbene in modo meno pervasivo rispetto agli Stati Uniti, un crescente numero di decessi per overdose da fentanyl illegale e suoi analoghi si è verificato anche in Canada, in Australia ed in diversi Paesi europei tra cui Estonia, Germania, Finlandia e Regno Unito.
Fentanyl: facile da sintetizzare e produrre
Il fentanyl è relativamente facile da sintetizzare e produrre nonché meno difficile da trasportare attraverso le frontiere rispetto all’eroina, poiché i volumi richiesti sono molto più piccoli. È, quindi, estremamente redditizio per i trafficanti di droga (50-100 volte più dell’eroina) e questo ne potrebbe facilitare un’espansione del mercato illecito in tutto il mondo.
La maggior parte dei decessi per overdose da oppiacei negli Stati Uniti deriva dall’ingestione di fentanyl come sostituto dell’eroina o in associazione ad altre droghe come la cocaina e le metanfetamine che vengono adulterate (tagliate) con l’oppioide, spesso all’insaputa dei consumatori stessi. Il fentanyl, se usato da solo o insieme ad altre droghe, può essere assunto per via orale, iniettato, sniffato o fumato. La maggior parte dei consumatori di eroina non riferisce di cercare attivamente il fentanyl, alcuni ne hanno addirittura paura ma finiscono per utilizzarlo a causa degli alti costi dell’eroina pura o della sua indisponibilità.
Fentanyl: usarlo per adulterare altre droghe ne aumenta la letalità
Quando il fentanyl viene usato per adulterare altre droghe come l’eroina, oppiacei da prescrizione o psicostimolanti, ne aumenta la letalità. Nel caso degli psicostimolanti, ciò si verifica non solo per gli effetti sinergici sul sistema cardiopolmonare, ma anche perché chi fa uso di stimolanti non ha sviluppato alcuna tolleranza agli oppioidi e quindi si trova ad altissimo rischio di overdose durante l’assunzione di fentanyl.
Effetti farmacologici del fentanyl
Gli effetti farmacologici propri del fentanyl che hanno contribuito alla diffusione del suo uso improprio sono gli stessi che lo rendono un valido farmaco per l’anestesia e la gestione del dolore severo. Il fentanyl si lega ai recettori mu-oppioidi (MOR) che mediano gli effetti analgesici e gratificanti degli oppioidi, come la morfina e l’eroina, nonché la loro azione depressiva del sistema respiratorio. Tuttavia, il fentanyl è molto più potente nell’attivare la segnalazione associata al MOR rispetto alla morfina (80-100 volte) o all’eroina (30-50 volte) e la sua maggiore lipofilia porta ad un assorbimento celebrale maggiore e più rapido rispetto a queste altre sostanze. Queste proprietà spiegano l’elevata potenza e rapidità del fentanyl come analgesico per il trattamento del dolore episodico intenso o di altre gravi condizioni dolorose; tuttavia, sono anche responsabili dei suoi potenti effetti gratificanti, che possono provocare rapidamente dipendenza fisica e addiction, nonché della sua grave e brusca inibizione della respirazione che aumenta il rischio di overdose.
Dipendenza da fentanly
Il trattamento della dipendenza da fentanyl (fentanyl opioid use disorder o fOUD) è lo stesso previsto per altri disturbi da uso di oppiacei (OUD) e si basa sull’uso di farmaci quali metadone (agonista MOR puro), buprenorfina (agonista MOR parziale) e naltrexone (antagonista MOR). Questi farmaci rappresentano il gold standard per il trattamento dell’OUD e numerosi studi hanno dimostrato che prevengono overdose e ricadute nei pazienti esposti al fentanyl.
Tuttavia, casi clinici e resoconti aneddotici indicano che è molto più difficile trattare la dipendenza da fentanyl rispetto ad altri oppiacei. Ci sono maggiori difficoltà nell’iniziare il trattamento con buprenorfina, derivanti dall’astinenza accelerata dalla buprenorfina e tassi più bassi di astensione dal consumo e ritenzione in cura dopo sei mesi di trattamento con buprenorfina. La lenta clearance (smaltimento) del fentanyl a causa del suo accumulo nei tessuti adiposi può richiedere una disintossicazione più lenta prima dell’induzione di buprenorfina o naltrexone e i tassi più elevati di tolleranza e dipendenza fisica associati all’uso ripetuto di fentanyl potrebbero richiedere dosi più elevate di metadone o buprenorfina rispetto a quelle utilizzate per la dipendenza indotta da altri oppioidi. Il trattamento dei sintomi da astinenza durante la disintossicazione da fentanyl potrebbe beneficiare, come per altri oppioidi, dell’uso di farmaci alfa-adrenergici quali lofexidina e clonidina. Nel complesso, è necessaria molta più ricerca clinica per studiare come trattare in modo ottimale la dipendenza da fentanyl (fOUD).
Fentanyl: rischi di overdose
Come altri oppioidi, il fentanyl può causare overdose a causa dei suoi effetti depressivi sulla respirazione. I segni di overdose includono respiro rallentato e irregolare, rallentamento della circolazione, sedazione, distress respiratorio acuto, convulsioni e coma. L’esposizione ripetuta agli oppioidi sviluppa negli individui una tolleranza agli effetti depressivi respiratori degli oppioidi (come pure verso l’azione analgesica e di gratificazione), consentendo loro di sopportare dosi molto più elevate rispetto ai soggetti naive. Poiché la tolleranza agli oppioidi diminuisce con l’interruzione dell’uso, sia durante la fase si disintossicazione volontaria che durante l’incarcerazione, è particolarmente pericoloso ricadere nell’utilizzo di oppioidi dopo aver interrotto il trattamento o dopo essere usciti dal carcere.
Anche per coloro che hanno sviluppato una tolleranza agli oppiacei, la grande potenza del fentanyl, l’impossibilità di un dosaggio preciso e la frequenza con viene miscelato ad altre droghe sul mercato nero contribuiscono all’alto rischio di overdose associato al suo uso improprio. Come per altri oppiacei, il trattamento delle overdose di fentanyl richiede la somministrazione tempestiva di naloxone (antagonista MOR) per via parenterale o intra-nasale. Il naloxone, che ha anche un’affinità molto elevata per MOR, si sostituisce al fentanyl sul recettore, ripristinando così la respirazione (oltre a provocare un’astinenza acuta da oppioidi).
Casi clinici e segnalazioni indicano che le overdose di fentanyl richiedono frequentemente somministrazioni multiple di naloxone, a causa del suo minor tempo d’azione (emivita di 1,3 – 2,4 ore) rispetto al fentanyl (emivita di 7 – 8 ore), ulteriormente prolungato dai lenti tassi di smaltimento del fentanyl nei consumatori abituali. Inoltre, quando il fentanyl viene iniettato rapidamente, può provocare rigidità della parete toracica, che interferisce ulteriormente con la respirazione ed aggrava il rischio di morte; questi effetti non sono mediati da MOR e potrebbero riflettere meccanismi noradrenergici e colinergici.
Tutto ciò genera la necessità di un ulteriore sviluppo di trattamenti per l’overdose di fentanil, comprese formulazioni di naloxone a dosi più elevate, auto-iniettori che rilasciano automaticamente naloxone in caso di imminente overdose, antagonisti degli oppioidi a più lunga durata d’azione (ovvero il nalmefene), trattamenti contro la rigidità della parete toracica e farmaci per stimolare la respirazione e l’ossigenazione per le overdose indotte dalla combinazione di oppioidi con alcol, benzodiazepine o stimolanti.
Fentanyl: necessari formazione e risorse per prevenire e curare
Studi di modellizzazione hanno rivelato che l’epidemia di decessi per overdose da oppiacei, compresi quelli da fentanyl, può essere invertita con approcci su più fronti che amplino l’accesso ai farmaci per il trattamento dell’OUD, aumentino la ritenzione in trattamento farmacologico ed accrescano l’accesso al naloxone per il salvataggio da overdose. Sarà inoltre necessario rafforzare la formazione degli operatori sanitari sulla gestione del dolore, sull’uso sicuro degli oppioidi e su come riconoscere e trattare i disturbi da uso di sostanze (incluso l’OUD).
È necessario allocare risorse per attuare questi interventi e sarebbero utili anche sistemi di sorveglianza tempestivi che possano segnalare precocemente la presenza di fentanyl o altri oppioidi in una data comunità. Parallelamente, sono necessari interventi di prevenzione per scoraggiare l’avvio dell’abuso di oppioidi, riconoscendo che i fattori socioeconomici hanno contribuito alla crisi degli oppioidi e che affrontarli è necessario per prevenire l’OUD e altri disturbi da uso di sostanze nel lungo termine.
Fonte: onlinelibrary.wiley.com
Nora D. Volkow – è una psichiatra messicano-americana. Attualmente è il direttore del National Institute on Drug Abuse, che fa parte del National Institutes of Health.
